Gifpil: het verhaal van mefloquine van het laboratorium naar de rechtszaal

Deel 1: Verbinding WR 142,490

De informatie in dit verhaal, evenals in alle eerdere en toekomstige geschriften over mefloquine, is verkregen uit verschillende wetenschappelijke tijdschriften, kranten en andere publicaties. Ik heb toegang tot een grote hoeveelheid academisch werk waardoor ik het onderzoek kon uitvoeren dat ik aan dit specifieke onderwerp heb gedaan. Alle meningen die ik kan uiten zijn gebaseerd op deze informatie en zijn geen speculatie of vermoedens van mijn kant.

Het Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) begon de taak om een nieuwe anti-malaria behandeling te vinden tijdens de oorlog in Vietnam. De standaardmedicatie op dat moment, chloroquine, was niet langer effectief, omdat de gevaarlijkste variant van de tropische ziekte resistentie tegen het medicijn had ontwikkeld.

Tussen 250.000 en 300.000 verbindingen werden gedurende een periode van ongeveer 10 jaar getest als onderdeel van het malaria-medicijnprogramma. Een daarvan was een verbinding die bekend stond als WR 142.490. Het is niet duidelijk wanneer de verbinding voor het eerst werd gesynthetiseerd, maar de informatie die ik tot nu toe heb gevonden, plaatst hem ergens tussen 1968 en 1971.

Het leger van de Verenigde Staten is door het congres verboden om een geneesmiddel rechtstreeks aan het publiek te verkopen. Daarom wendde het zich tot de Zwitserse farmaceutische gigant F.Hoffmann-La Roche AG (Roche). Anti-malaria profylaxe is een noodzaak voor iedereen die in een malaria-zone reist, dus er was een duidelijke markt voor de drug, zowel commercieel als militair. Wat nog belangrijker is, zou het beschikbaar zijn voor de miljoenen mensen die in malaria zones wonen die geen genetische resistentie tegen malaria hadden.

De WRAIR heeft de resultaten van hun fase I- en fase II-onderzoeken kosteloos aan Roche overgedragen en het zou niet lang duren voordat Roche zelf klinische proeven uitvoerde. Roche zou in Zwitserland goedkeuring krijgen voor het medicijn en zou het daar in 1985 gaan op de markt brengen, en in Frankrijk kort daarna, onder de merknaam Lariam.

De klinische proeven

De vroegste vermelding in de literatuur van klinische onderzoeken voor WR 142,490 die ik kon vinden, is van 1973, in een paper getiteld “Human Malaria Infections in the Owl Monkey”. De paper verwijst naar een aantal verbindingen die werden getest als onderdeel van het onderzoek, waaronder WR 142.490. Het merkt op dat de compound goed heeft gepresteerd in het onderzoek en er is een gevoel van optimisme in het potentieel voor zijn ontwikkeling.

Het artikel verwijst ook naar een studie die gelijktijdig wordt uitgevoerd in Chicago door Rieckmann en Carson in het Medical Center van Rush-Presbyterian-St.Luke in Chicago. De resultaten van het onderzoek verschijnen in het tijdschrift “Science”, op 21 november 1975. Het onderzoek werd uitgevoerd door de Malaria-eenheid van het Army Medical Research Project, uit het Rush-Presbyterian-St.Luke’s Hospital in Chicago, en de Stateville. Penitentiary in Joliet, Illinois.

Het leger gebruikte vaak gevangenen in correctionele faciliteiten als deelnemers aan geneesmiddelenonderzoek. Van alle indicaties waren de deelnemers aan deze proeven allemaal vrijwilligers, maar dit doet niets af aan de ethische implicaties van wetenschappelijke testen voor gevangenen. Om redenen die puur wetenschappelijk zijn, is het logisch, maar dit is slechts een van de vele gelegenheden waar wetenschap en ethiek in de loop van de eeuwen met elkaar botsen en voor iemand anders om nu te debatteren.

Volgens de krant werd de proef uitgevoerd op 47 mannelijke vrijwilligers die besmet waren met malaria. Nogmaals, de resultaten waren veelbelovend. Het was succesvol bij de behandeling van malaria, met genezingspercentages die vergelijkbaar waren met die van de huidige behandelingen, en het belangrijkste was dat er maar heel weinig ernstige bijwerkingen aan verbonden waren. Er is geen melding gemaakt van psychologische bijwerkingen.

Een aantal fase II en zelfs fase III-onderzoeken worden in het volgende decennium uitgevoerd, meestal in gebieden die in malariazones liggen. De studies werden uitgevoerd met een aantal deelnemers variërend van minder dan een dozijn tot niet meer dan 1.000, maar de meeste lijken te liggen tussen 50 en 400 deelnemers. Er werd melding gemaakt van psychologische bijwerkingen, hallucinaties, slechte dromen, enz., Maar het lijkt alsof er weinig geloof aan is gegeven. Vaak werden dergelijke reacties toegeschreven aan een niet-gediagnosticeerde geestesziekte of middelenmisbruik.

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)

Een deel van het mandaat van de WHO is het monitoren van ziektegraden over de hele wereld, inclusief malaria, en om een plan te helpen formuleren om de verspreiding ervan te voorkomen en behandelingen voor hen te vinden. Jarenlang was malaria een grote zorg van de organisatie, omdat weerstand tegen chloroquine de hedendaagse geneeskunde nutteloos maakte. Een nieuwe behandeling was een absolute noodzaak en WR 149.490 trok hun aandacht in 1974.

In een artikel van het Bulletin van de Wereldgezondheidsorganisatie in 1974 komt de stof voor het eerst in de literatuur van de WHO, waar de resultaten van een klinisch onderzoek met 47 vrijwilligers worden gepubliceerd. Nogmaals, ondanks het lage aantal deelnemers lijken de auteurs van de paper optimistisch dat ze de volgende generatie van antimalariabehandeling en profylaxe vinden.

In het begin was een nieuwe variabele een onderdeel van de vergelijking geworden en die variabele was resistent tegen geneesmiddelen. Onderzoekers uitten al vroeg hun bezorgdheid over de tijd die het zou duren voordat een malariaresistentype dat resistent is tegen het nieuwe medicijn zou zijn. Er waren zelfs al in de jaren zeventig meldingen van stammen van malaria die resistent waren tegen het medicijn dat nu mefloquine wordt genoemd. Er zijn een aantal studies uitgevoerd in de jaren 70 en 80, die werden uitgevoerd om de werkzaamheid van mefloquine te testen wanneer gebruikt in combinatie met een verscheidenheid aan andere profylaxe. De hoop was om de snelheid waarmee resistentie zou ontwikkelen te vertragen, om hen tijd te geven om de volgende generatie anti-malaria te ontwikkelen.

Vervolgens, in 1983, zou de Wereldgezondheidsorganisatie een verklaring afleggen die het leven van duizenden mensen over de hele wereld voorgoed zou veranderen. In een update-artikel met de titel “Ontwikkeling van mefloquine als een anti-malaria medicijn.”, Kondigt de WHO aan dat fase I-onderzoeken van het medicijn zijn gestart in de Verenigde Staten. Verder wordt verder gesteld dat fase II en Fase III klinische proeven waren VOLTOOID, en dat men hoopte dat het medicijn in de zeer nieuwe toekomst zou worden geregistreerd.

Ze verwijzen naar een enkele fase III-studie in Zambia die werd uitgevoerd met 99 mannelijke vrijwilligers. Ze kregen een enkele dosis van 1000 mg waarvan werd gezegd dat ze “goed verdragen, effectief en veilig was” en een genezingspercentage van 98% hadden.

Aan het einde van het artikel stond de volgende verklaring:

Aldus kan worden geconcludeerd uit de uitgebreide klinische onderzoeken die voornamelijk bij mannelijke proefpersonen zijn uitgevoerd, dat mefloquine veilig en effectief kan zijn als een behandeling.

Twee jaar later, in 1985, werd mefloquine goedgekeurd voor verkoop in Zwitserland, kort daarna gevolgd door Frankrijk. Tegen die tijd beval een FDA-arts in Washington DC, genaamd Dr. Celia Maxwell, mefloquine aan voor goedkeuring in de Verenigde Staten. In 1989 werd het goedgekeurd voor gebruik door de FDA, en in Europa beginnen de eerste meldingen van bijwerkingen van mefloquine in de literatuur te verschijnen.

De wereld stond op het punt te ontdekken dat mefloquine niet zo goed verdragen of veilig was als ze werden geleid om te geloven. De resultaten zouden dodelijk zijn.

Wordt vervolgd in deel twee …